Yamamoto tidak pernah pulih daripada kekalahan di Midway, walaupun dia kekal berkuasa. Dia mengarah kempen Solomons den menyedari kepentingan strategik Pertempuran Guadalcanal, dia memulakan usaha bagi menyingkir tentera Amerika yang mendarat pada 7 Ogos 1942. Yamamoto, bagaimanapun, gagal memahami pada peringkat cukup awal bahawa pertama pertempuran ini penting, dan tahap usaha yang diperlukan bagi menang. Tentera Jepun mengalami kerugian besar sebelum dia memutuskan bahawa dia tidak mampu menyingkirkan tentera Amerika, yang kekuatannya telah meningkat melebihi titik di mana pihak Jepun mampu menang. Pada 4 Januari 1943, dia memerintahkan pengunduran dari pulau tersebut. Pengunduran yang dilakukan merupakan mercu tindakan taktikal.